Skaut San Jose viděl Nabokova, když v Rusku sledoval jiného hráče. O Nabokova v draftu nebyl zájem a Sharks si jej vybrali až v devátém kole vstupního draftu NHL 1994, ale spíše z toho důvodu, že znali jeho otce, jenž chytal jako brankář 18 let v Kazachstánu, samotného Nabokova nikdy neviděli hrát. Po několika letech v AHL debutoval Nabokov 1. ledna 2000 v NHL poté, co nahradil brankáře Stevea Shieldse v zápase proti Nashvillu Predators. Od začátku chytal v zápase NHL poprvé 19. ledna 2000 proti Coloradu Avalanche a slavnému brankáři Patricku Royovi. Podal excelentní výkon a 39 zákroky přispěl k bezbrankové remíze 0:0. V prvních třech zápasech chytil všech 58 střel, kromě jediné. Gól, který dostal, byl do prázdné branky od vlastního hráče, který poslal puk do branky, když Nabokov bruslil na střídačku při signalizovaném vyloučení protihráče.

V druhém zápase sezóny 2000-01 se zranil první brankář Sharks Steve Shields. Místo, aby Sharks do branky pustili nadějného brankáře Miikku Kiprusoffa, nechali ho v AHL a nasadili Evgenije Nabokova. Nabokov se jim odvděčil výtečnou sezónou, za kterou získal Calder Memorial Trophy pro nováčka roku. Také hrál v NHL All-Star Game 2001 a pomohl klubu San José do play-off. 10. března 2002 vstřelil jako první brankář v historii NHL branku v přesilové hře v zápase proti Vancouveru Canucks. V průběhu sezóny 2003 odmítal podapsat novou smlouvu, kterou mu San Jose Sharks nabízelo. Po odchytání dvou skvělých sezon za pouhý 1 mil. dolarů, čekal mnohem více. Vynechal 4 zápasy, než San Jose přistoupilo na jeho požadavky a podepsalo s ním dvouletý kontrakt. Když konečně podepsal, jen těžko hledal svou předchozí formu. Později poznamenal, že jeho chování bylo extrámně nesportovní a že se to již nikdy nebude opakovat. Dodržel své slovo, když se vyhnul arbitřáži a podepsal kontrak za 4,425 mil. dolarů za rok 2004, i když plat hráčů jeho kvalit překračoval 6 mil. dolarů za rok. Při výluce NHL v sezóně 2004-05 odehrál 14 zápasů za Metallurg Magnitogorsk v ruské superlize.

Nabokov byl považován za jednoho z elitních brankářů NHL a byl často nominován mezi 10, ne-li 5, nejlepších brankářů časopisy jako ESPN Magazine nebo Hockey News. Nicméně v sezóně 2005-06 měl horší procento úspěšnosti (pod 90 %) a trenér jej pasoval do role náhradního brankáře a jako jedničku zvolil Vesu Toskalu. Přes nevýrazné výkony v sezóně 2005-06 Nabokov prodloužil smlouvu o čtyři roky za 21,5 mil. dolarů. Smlouva obsahoval no-trade klauzuli, která by vstoupila v platnost pouze pokud San Jose postoupí do playoff.

Nabokov známý svojí pozičností a schopností číst střelce byl bržděn zraněním třísel. Během sezóny 2006-07 se v brance střídal s Vesou Toskalou, přesto odchytal z 82 zápasů San Jose celkem 49 zápasů. 1. února 2007 opustil po zranění třísel utkání proti Dallasu Stars. Odehrál všech pět zápasů ve čtvrtfinále západní konference playoff 2007 a pomohl Sharks porazit Nashville Predators. V první polovině sezóny 2007-08 odchytal všech 43 zápasů, než ho 13. ledna 2008 nahradil proti Anaheimu Ducks Thomas Greiss, který si tak mohl odchytat svůj první zápas v NHL. Nabokov byl jmenován jednou ze tří hvězd NHL posledního týdne v prosinci 2007 společně s Alexandrem Ovechkinem a Jaromírem Jágrem. Navíc byl k této poctě ještě jmenován hračem měsíce San Jose Sharks v anketě, kterou v prosinci pořádalo Seagate Technology. Od sezóny 1996-97, kdy Seagate Technology tuto anketu pro hráče San Jose začalo pořádat, je Nabokov jejím rekordmanem s devíti vítězstvími.

27. ledna 2008 hrál po druhé v NHL All-Star Game. Ve druhé části chytil všech osm střel a byl tak prvním brankářem od roku 2002, který nedostal ve třetině All-Star Game žádný gól, když oním posledním brankářem byl rus Nikolaj Khabibulin. Nabokov udržel čisté konto i přes dvě velmi nebezpečné střely Ilyi Kovalchuka v poslední minutě třetiny. 4. května 2008 předvedl Nabokov v šestém zápase semifinále západní konference proti Dallasu fantastický zákrok lapačkou, při kterém chytil střelu Brada Richardse a tento zákrok byl označen zákrokem desetiletí. Zákrok byl několik minut zkoumán videorozhodčím, ale Nabokov jej chytil před tím, než přešel brankovou čáru. Zápas, který Dallas nakonec vyhrál ve čtvretém prodloužení, je osmým nejdelším zápasem v historii NHL.

V průběhu sezóny 2008-09 vychytal Nabokov 41 vítězství a Sharks skončili na prvním místě západní konference a celé NHL. Přesto však byli Sharks vyřazeni už v prvním kole playoff Anaheimem Ducks, který postoupil až z osmého místa. Stalo se tak teprve po čtvrté v historii, kdy byl v prvním kole playoff první tým poražen osmým týmem. 17. října 2009 chytal ve svém 500. zápase NHL, když zastavil 31 střel při vítězství 4:1 nad New York Islanders. 11. února 2010 si vytvořil osobní rekord s 50 chycenými střelami při vítězství 3:2 nad Detroitem Red Wings. Tím vytvořil rekord NHL s 11 po sobě jdoucími vítězstvími na hřištích soupeřů.

22. června 2010 potvrdil generální manažer San Jose Doug Wilson, že Sharks neprodlouží Nabokovovi smlouvu, protože mají plný platový rozpočet a nemohou přesáhnout platový strop. Toto rozhodnutí bylo mezi fanoušky vnímáno rozdílně. Mnohými byl považován za nedílnou součást týmu Sharks a s Patrickem Marleauem byl řazen mezi dvě nejlepší volby San Jose v draftu. Bohužel byl také považován za jednu z příčin neúspěchů San Jose Sharks v playoff. Volnými hráči se v té době měli stát Patrick Marleau a Joe Pavelski a pro Wilsona byli tito dva větší prioritou než Nabokov.

Po skončení sezóny 2009-10 se stal volným hráčem bez omezení a byl považován za jedno z "velkých jmen" na přestupovém trhu, ale nebyl o něj velký zájem, většina klubů dala přednost levnějším alternativám. 7. července 2010 podepsal smlouvu na 4 roky za 24 mil. dolarů s ruským klubem SKA Petrohrad, hrajícím v KHL. Po 22 zápasech se Nabokov sešel s vedením a po vzájemné domluvě byla smlouva 13. prosince 2010 zrušena z údajných rodinných důvodů.

20. ledna 2011 oznámila agentura TSN, že Nabokov podepsal smlouvu s Detroitem Red Wings na 570 tis. dolarů za sezónu. Ovšem než mohl nastoupit, musel být podle pravidel NHL zapsán na listinu neomezeně volných hráčů a odtud si ho 22. ledna 2011 stáhl tým New York Islanders. Nabokov, který nebyl spokojený s tímto vývojem odmítl za Islanders nastoupit. 25. ledna 2011 vedení Islanders oznámilo, že pozastavují Nabokovovi činnost do konce sezóny 2010-11, protože se nepřipojil k týmu. Islanders dali Nabokovovi povolení zúčastnit se mistrovství světa 2011 pod podmínkou, že se připojí k týmu v sezóně 2011-12 a smlouva se přesune do této sezóny.

V srpnu 2011 Nabokov oznámil, že se zúčastní tréninkového kempu Islanders a v sézóně 2011-12 bude za Islanders hrát. 14. ledna 2012 zaznamenal 300. vítězství ve své kariéře a stal se 26. brankářem, který dosáhl tohoto milníku. 21. března 2012 prodloužil s Islanders smlouvu o 1 rok za 2,75 mil. dolarů.

V březnu 2013 Nabokov oznámil, že nemá zájem odejít do důchodu a prodloužil s Islanders smlouvu o další rok za 3,25 mil. dolarů. Poté, co Islanders podepsali v letní přestávce 2014 Jaroslava Haláka a Chada Johnsona, bylo jasné, že s Nabokovem již nepočítají.

1. července 2014 proto Nabokov podepisuje roční smlouvu s Tampa Bay Ligtning v hodnotě 1,55 mil. dolarů. 1. února 2015 byl umístěn na listinu nechráněných hráčů, odkud si ho nestáhl žádný tým. Bylo proto otázkou, zda odejde na farmu Tampa Bay Lightning do AHL nebo ukončí kariéru. 9. února přišlo s nabídkou budoucího vyrovnání San Jose Sharks, kde svou kariéru v NHL začínal. 11. února pak oznámil konec kariéry jako "žralok".

13. září 2015 byl Evgeni Nabokov jmenován jako "goaltending development coach and special assignment scout" v organizaci San Jose Sharks.

14.11.2018 Nabokov uveden do San Jose Sports Hall of Fame.

Mezinárodní kariéra
Ačkoliv je ruským občanem, tak potřeboval povolení od Mezinárodní hokejové federace (IIHF), aby mohl reprezentovat Rusko, protože v 19 letech v nižší divizi Mistrovství světa juniorů 1994 reprezentoval Kazachstán. Nabokov se snažil získat povolení kvůli Zimním olympijským hrám (ZOH) 2002 v Salt Lake City, ale povolení neobdržel, kvůli tehdejším pravidlům, která zakazovala hráči reprezentovat 2 různé země. V roce 2005 mu byl udělen souhlas k reprezentování Ruska na Mistrovství světa (MS) ve Vídni a Innsbrucku, ale Nabokov reprezentovat odmítl. Nabokovovi bylo dovoleno hrát za Rusko na ZOH 2006 v Turíně, poté co dostal výjimku od IIHF a byl také jmenován do Ruské reprezentace na MS 2008 v Quebecku a Halifaxu, na kterém vyhrál zlatou medaili. Poté byl jmenován prvním brankářem Ruska pro ZOH 2010 ve Vancouveru a MS 2011 v Bratislavě a Košicích, které vlivem zranění nedohrál.